O venkovanech

První vtipy a karikatury nakreslil ve dvanácti letech, o dva roky později opustil školu a vystřídal několik dočasných zaměstnání: byl prodavačem kol, podomním obchodníkem se zubní pastou v prášku, praktikantem na dětských táborech a dodavatelem vína. Na začátku padesátých let se před ním otevřela kariéra humoristického kreslíře. První kresby otiskuje v novinách Sud Ouest. Belgický rozhlasový týdeník Le Moustique použil několik jeho kreseb na titulní stranu a Sempé byl záhy požádán, aby vytvořil vlastní postavičku. Nakreslil chlapečka na kole a dal mu jméno malý Mikuláš (podle reklamy na obchod s vínem Nicolas). Šéfredaktor ho propojil s Reném Goscinnym, aby společně udělali komiks. Vznikla série komiksových gagů, které byly v časopise uveřejňovány každý týden. O několik let později vyšla o Mikulášovi první kniha. Od roku 1953 Sempé pravidelně publikuje v několika zásadních francouzských novinách a časopisech, v roce 1978 se poprvé stane autorem obálky New Yorkeru. Od roku 1962 vydává téměř každoročně album kreslených humorných příběhů.